von Willebrand Disease: Kelainan Darah Akibat Kekurangan von Willebrand Factor (vWF) dan Faktor VIII dalam Darah

Manusia merupakan makhluk hidup yang terdiri atas organ dan kesatuannya yang membentuk suatu sistem. Sistem tersebut bekerja secara berkesinambungan antara satu dengan lainnya sehingga berperan penting dalam kerja metabolisme tubuh manusia. Salah satu sistem yang ada pada tubuh manusia adalah sistem peredaran darah yang berfungsi sebagai sistem transportasi bagi sejumlah nutrient atau zat-zat yang dibutuhkan oleh tubuh untuk diedarkan ke seluruh tubuh manusia tersebut. Salah satu komponen dalam sistem peredaran darah adalah darah. Ketika seseorang mengalami suatu keadaan yang menyebabkan mereka cedera dan mengalami perdarahan, tentunya seseorang tersebut akan mengetahui bahwa pada akhirnya perdarahan tersebut akan segera berhenti. Hal tersebut terjadi karena tubuh akan melakukan mekanisme hemostasis, yaitu mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan. Mekanisme ini akan melalui beberapa fase penting, seperti pembentukan sumbatan oleh platelet (keping darah) dan fase proses pembekuan darah (koagulasi).

Proses berhentinya darah merupakan hal yang lumrah apabila dialami oleh seseorang yang sehat atau normal. Namun hal tersebut akan berbeda halnya dengan seseorang yang mengidap von Willebrand Disease (vWD), suatu penyakit kelainan darah akibat kekurangan von Willebrand Factor (vWF) dan faktor VIII dalam darah. Faktor von Willebrand (vWF) adalah sejenis protein dalam sel darah merah yang diperlukan untuk pembekuan darah, sedangkan faktor VIII adalah sejenis protein yang diperlukan untuk membentuk jaringan yang kuat sehingga kedua jenis protein ini bekerja secara kesinambungan sebagai perekat untuk menyangga trombosit disekitar pembuluh darah yang mengalami kerusakan. Tanpa vWF dan faktor VIII dalam jumlah yang normal, maka proses pembekuan darah akan memakan waktu yang lebih lama sehingga trombosit yang ada hanya akan melayang-layang dan tidak akan bisa menempel yang kemudian akan memicu terjadinya perdarahan secara berlebihan atau terus-menerus.

Seseorang yang mengidap penyakit vWD akan mengalami perdarahan secara berlebihan dan terus-menerus akibat terjadinya gangguan dalam proses pembekuan darah. Penyakit ini terjadi hampir sekitar 1% dari penduduk di seluruh dunia. Sebagian besar kasus von Willebrand memiliki gejala ringan, sehingga tidak terdiagnosis. Penyakit ini baru akan terdiagnosis apabila si penderita melakukan operasi atau ekstraksi gigi. Secara umum seseorang yang mengidap penyakit ini akan mengalami suatu gejala klinis ringan seperti, gusi yang suka berdarah setelah menyikat gigi, mimisan, biru-biru pada tubuh, menstruasi yang berlangsung dalam jangka waktu lama, dan perdarahan yang sulit berhenti

Seringkali orang menganggap bahwa penyakit von Willebrand ini serupa dengan penyakit hemofilia. Secara klinis gejala penyakit ini sama dengan hemofili, namun pada kenyataannya kedua penyakit ini berbeda. Perbedaan tersebut berdasarkan pola penurunannya dimana penyakit von Willebrand diturunkan secara autosomal sedangkan hemofili diturunkan secara resesif yang terkait kromosom X. Hal tersebut berarti bahwa penyakit von Willebrand dapat diturunkan secara merata baik pada pria maupun wanita. Sementara pada hemophilia sebagian besar terjadi pada pria. Apabila terjadi pada wanita, maka hanya akan ada dua kemungkinan, yaitu: wanita tersebut menjadi pembawa/carrier yang tidak bergejala atau kemungkinan wanita tersebut akan letal/meninggal saat dilahirkan. Dengan kata lain, hampir tidak pernah ada penderita hemophilia yang berjenis kelamin wanita, karena mereka sudah meninggal sejak lahir atau tidak bergejala sama sekali.

A. Sejarah von Willebrand Disease (vWD)

Penyakit ini pertama kali ditemukan oleh Lee dan Minot pada tahun 1920, dimana manusia dewasa mengalami masa perdarahan yang panjang dan adanya epistakis (perdarahan hidung) rekuran. Hingga penyakit von Willebrand ini berhasil diidentifikasi oleh Erik von Willebrand pada tahun 1926 di masyarakat Kepulauan Aaland, Finlandia. Penduduk di daerah tersebut diduga mengalami perdarahan yang berat yang berbeda dengan hemophilia klasik karena diturunkan secara autosomal dominan. Penyakit tersebut semula diberi nama oleh Erik von Willebrand dengan nama pseudohemofili namun saat ini penyakit tersebut disebut von Willebrand Diseases (vWD). Penyebab utama kelainan penyakit vWD ini semula masih belum diketahui hingga pada akhirnya 30 tahun setelah penemuan penyakit tersebut, yaitu sekitar tahun 1957 diketahui bahwa penyebab penyakit vWD adalah kekurangan atau tidak adanya suatu faktor dalam plasma darah.

Pada awal tahun 1970 suatu kelompok peneliti berhasil menemukan dan memurnikan protein yang dapat memperbaiki pembentukan bekuan plasma pada penderita hemophilia. Struktur glikoprotein vWF berhasil diidentifikasi pada tahun 1971 oleh Zimmerman hingga beberapa tahun kemudian diketahui bahwa penyakit vWD disebabkan oleh mutasi gen faktor von Willebrand (vWF) sehingga terjadi defisiensi atau disfungsi vWF. vWF adalah sejenis protein dalam sel darah merah yang diperlukan untuk pembekuan darah. Protein ini bekerja secara kesinambungan dengan faktor VIII, sejenis protein dalam darah yang berguna untuk membentuk jaringan yang kuat. Kerja sama antara vWF dan faktor VIII nantinya akan merekatkan jaringan sehingga menyangga trombosit di sekitar pembuluh darah yang mengalami kerusakan akibat luka/cedera. Tanpa vWF dan faktor VIII dalam jumlah yang normal, maka proses pembekuan darah akan terganggu dan memakan waktu yang lama.

B. von Willebrand Factor  (VWF)

von Willebrand Disease (vWD) merupakan sejenis kelainan penyakit yang disebabkan oleh gangguan proses pembekuan darah akibat kekurangan von Willebrand Factor (vWF) dan faktor VIII (FVIII) dalam darah. Sebelum membahas lebih jauh mengenai von Willebrand Disease (vWD) akan lebih baik jika mengetahui terlebih dahulu mengenai vWF dan FVIII beserta dengan fungsi dan rekomendasi nomenklatur yang digunakan.

C. Biosintesis vWF

vWF disintesis oleh dua jenis sel. Pada sel endothelium pembuluh darah, vWF yang disintesis setelah itu disimpan dalam granula sekretori (Weibel-Palade bodies) dari yang bisa dilepaskan oleh stress atau obat-obatan seperti desmopressin (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin), sebuah analog sintetik pada vasopressin. vWF juga disintesis dalam megakariosit sumsum tulang dimana vWF tersebut disimpan dalam platelet alpha-granules dari yang dilepaskan melalui aktivasi.

D. Struktur von Willebrand Factor (vWF)

Faktor von Willebrand matur memiliki struktur multimer yang merupakan gabungan beberapa oligomer. Gabungan ini bervariasi antara 2 oligomer sampai 50-100 oligomer. Bentuk multimer dari vWF merupakan bentuk yang potensial sebagai tempat ikatan multiple dengan trombosit dan struktur subendotel. vWF murni apabila dianalisis dengan mikroskop elektron akan memperlihatkan struktur filament sekitar 2-3 nm dan panjang mencapai 1300 nm. Oligomer vWF terbesar merupakan faktor yang paling efektif dalam adhesi dan agregasi trombosit. Multimer vWF memiliki jumlah yang terbatas di dalam darah karena dapat menyebabkan pembentukan thrombus. Keterbatasan multimer ini masih belum jelas diketahui penyebabnya, namun VWF hanya dapat aktif setelah bayi dilahirkan.

E. Fungsi von Willebrand Factor (vWF)

Faktor von Willebrand berperan penting dalam adhesi platelet yang merupakan langkah awal dalam pembentukan thrombus. vWF merupakan sebuah glikoprotein multimer yang berukuran besar, yang terdapat dalam plasma dan sub endothelium pembuluh darah.  Ikatan reversible antara vWF dengan glikoprotein akan terbentuk dari permukaan endotel yang luka. Ikatan ini nantinya akan memicu ikatan lainnya, sehingga terjadi aktivasi dan agregasi platelet. Selain dalam adhesi, vWF juga berperan sebagai mediator faktor koagulasi VIII.

F. Rekomendasi Nomenklatur vWF dan F VIII

vWF dan Faktor VIII merupakan  protein yang penting yang diperlukan dalam proses hemostasis. Untuk lebih memahami peran dari vWF dan faktor VIII pada penderita vWD, maka kita perlu mengetahui terminology nomenklatur VWF dan Faktor VIII yang  digunakan. Berikut ini merupakan hasil rekomendasi nomenklatur FVIII dan vWF oleh Intenational Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH). Berikut adalah rekomendasi nomenklatur tersebut dalam R. Sindunata (2006).

Tabel 1. Rekomendasi Nomenklatur FVIII dan vWF

Faktor VIII (FVIII)
Protein	FVIII
Antigen	FVIII:Ag
Fungsi	FVIII:C
Von Willebrand Factor (VWF)
Protein matur	vWF
Antigen	vWF:Ag
Ristocetin cofactor activity	vWF:RCo
Collagen binding capacity	vWF:CB
Factor VIII binding capacity	vWF:FVIIIB

 G. Proses Hemostasis pada von Willebrand Disease (vWD)

Penyakit von Willebrand adalah sejenis penyakit kelainan darah akibat kekurangan von Willebrand Factor (vWF) dan faktor VIII dalam darah. Penyakit ini bersifat keturunan/herediter, baik secara autosomal dominan, autosomal resesif maupun terkait X linked rescesive. Pada orang normal ketika mengalami luka/cedera yang menyebabkan perdarahan, maka perdarahan tersebut akan segera berhenti dengan sendirinya karena adanya mekanisme hemostasis yang merupakan sebuah mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan. Hemostasis adalah proses pembekuan darah dengan cara terbentuknya benang-benang fibrin, sehingga darah membeku. Proses pembekuan darah ini tentunya tidak lepas dari diperlukannya 13 faktor pembekuan darah yang terdapat dalam  plasma. Apabila kadar dari 13 faktor tersebut normal, maka proses pembekuan darah akan berjalan dengan baik pada batas waktu tertentu. Pada penderita vWD, akibat adanya defisiensi vWF dan faktor VIII mengakibatkan pembekuan darah berjalan lebih lama dari semestinya sehingga darah akan sukar membeku dan tentunya hal tersebut akan mengganggu proses hemostasis yang berjalan.

Proses hemostasis secara fisiologi terdiri atas 4 tahapan yang terjadi secara simultan segera setelah adanya luka pada endothelium pembuluh darah. Adapun tahapannya antara lain fase vasokonstriksi (fase vaskuler), pembentukan sumbat trombosit (hemostasis primer-fase trombosit), hemostasis sekunder- pembentukan fibrin, dan fibrinolisis.

1. Vasokonstriksi dan Hemostasis primer

Proses ini diawali dengan proses adhesi trombosit yang diinisiasi oleh interaksi antara reseptor glikogen Ib (GPIb) pada permukaan trombosit dengan faktor von Willebrand, selain itu trombosit akan mengikat kolagen pada subendothelial pembuluh darah. Setelah itu trombosit menjadi teraktivasi dan mengeluarkan granul α dan granul dens sehingga terjadi agregasi trombosit dan vasokonstriksi pembuluh darah. Agregasi trombosit akan membentuk plug trombosit, langkah akhir dari proses hemostasis primer yang dimediasi oleh reseptor glikoprotein IIb/IIIa (GPIb/IIIa).

Pada penderita vWD, proses adhesi tromobosit dapat terganggu akibat kurangnya von Willebrand Factor (vWF)yang disebabkan oleh mutasi genetic. Selain itu, kurangnya vWF tersebut juga akan mempengaruhi proses selanjutnya sehingga agregasi trombosit juga akan terganggu sehingga proses hemostasis primer pun berjalan tidak sempurna dan dapat menggangu terjadinya proses hemostasis selanjutnya dan memicu terjadinya perdarahan secara terus-menerus.

Gambar 1. Adhesi trombosit dimediasi ikatan faktor von Willebrand-reseptor glikoprotein Ib (vWF-GPIb) yang kemudian dilanjutkan dengan agregasi trombosit ikatan reseptor glikoprotein IIb/IIIa dengan fibrinogen 4.

2. Hemostasis sekunder

Hemostasis sekunder dimulai bersamaan setelah sumbat hemostatik terbentuk. Aktivasi jalur intrinsic dimulai dengan aktivasi faktor XII (FXII), FXI yang akhirnya akan mengaktivasi FX. Jalur instrinsik ini disebut dengan activated thromboplatin time (aPTT). Sedangkan jalur ekstrinsik dimulai dengan aktivasi FVII dan berakhir pada aktivasi FX. Jalur Instrinsik berfungsi untuk melakukan aktivasi faktor pembekuan yang secara tepat bekerja pada komponen pembekuan yang ada dalam darah. Sedangkan jalur ekstrinsik memiliki peran penting dalam melakukan inisiasi hemostasis sekunder (melalui tissue factor). Kedua jalur tersebut nantinya akan masuk kedalam jalur bersama (common pathway) melalui aktivasi FX menjadi FXa yang akan membentuk kompleks protrombinase saat bersama dengan FVa. Protrominase kemudian akan menjadi thrombin yang mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin.

3. Fibrinolisis

Setelah terjadinya pembekuan darah, proses koagulasi akan dilanjutkan dengan proses fibrinolisis yang diawali dengan tissue factor pathway inhibitor (TFPI) melakukan regulasi dengan cara melakukan hambatan aksi kompleks TF/VIIa. Proses fibrinolisis ini terdiri dari plasminogen dan seluruh activator (urokinase, streptokinase, dan Tpa) yang mampu mengubah plasminogen menjadi bentuk aktif, yaitu plasmin. Plasmin nantinya akan menghentikan dan menghilangkan bekuan fibrin.

D.    Gejala Klinis von Willebrand Disease (vWD)

Secara umum, penyakit vWD tidak separah penyakit gangguan perdarahan lain seperti hemofili. Sebagian besar penderita penyakit ini hanya menunjukkan gejala klinis yang ringan. Gejala yang ringan inilah yang menyebabkan banyak orang tidak menyadari bahwa ia mengidap vWD. Gejala penyakit ini baru akan diketahui setelah penderita mengalami suatu tindakan seperti operasi/tindakan bedah dan ekstraksi gigi karena mengalami komplikasi perdarahan. Selain itu, perdarahan juga sering terjadi pada gusi.

Penyakit vWD tidak menampakkan gejala yang tetap atau pasti antara pengidap vWD yang satu dengan yang lainnya. Setiap pengidap memiliki gejala yang berbeda-beda. Pada penderita autosomal dominan, gejala klinisnya ditandai dengan seringnya perdarahan kulit dan mukosa. Pada autosomal resesif, gejalanya berupa hemartrosis (perdarahan pada persendian) dan perdarahan intramuscular akibat kadar faktor VIIIc yang merupakan sub unit dari faktor VIII sangat rendah. Pada penderita terkait X linked recesive terjadi tanpa gejala.

H. Klasifikasi Von Willebrand Disease (vWD)

Von Willebrand Disease (vWD) diklasifikasikan menjadi 3 jenis berdasarkan kriteria yang dikembangkan oleh VWF Subkomite dari ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis). Klasifikasi ini pertama kali diterbitkan pada tahun 1994 dan direvisi pada tahun 2006. Klasifikasi ini dimaksudkan agar gejala klinis yang dialami relevan dengan pengobatan vWD. vWD dibagi menjadi dua kategori utama, yaitu kelainan kuantitas (tipe 1 dan tipe 3) dan kualitas VWF (tipe 2). Berikut di bawah ini merupakan tabel klasifikasi dari vWD dalam R. Sindunata (2006).

Tabel 1. Klasifikasi vWD

Defisiensi VWF Kuantitatif
Tipe 1	Defisiensi VWF parsial
Tipe 3	Defisiensi VWF lengkap
Defisiensi VWF Kualitatif
Tipe 2	Defisiensi VWF kualitatif
Tipe 2A	Penurunan fungsi akibat tidak adanya multimer besar VWF
Tipe 2B	Penurunan fungsi akibat peningkatan afinitas terhadap GPIb trombosit
Tipe 2M	Penurunan fungsi bukan akibat tidak adanya multimer besar VWF
Tipe 2N	Penurunan afinitas terhadap faktor VIII

Tipe 1 vWD ditemukan pada orang yang memiliki kekurangan parsial kuantitatif VWF. Tingkat VWF dalam plasma rendah dan atau trombosit. Penyakit vWD tipe 1 ditandai dengan hilangnya beberapa faktor vWD dan menyebabkan perdarahan ringan sampai sedang. Seringkali beberapa orang tidak menyadari bahwa mereka menderita vWD. Pada vWD tipe 2 memiliki cukup faktor Von Willebrand dalam jumlah cukup namun tidak berfungsi. Sedangkan vWD tipe 3 tidak didapatkan VWF di dalam plasma dan atau trombosit. Penyakit vWD tipe 3 merupakan tipe yang paling berbahaya dan ditandai dengan kekurangan secara lengkap vWD atau dalam artian memiliki jumlah VWF yang sangat sedikit sehingga menyebabkan terjadinya perdarahan berat.

I.Tes Diagnosis Von Willebrand Disease (vWD)

Untuk mengetahui seseorang menderita vWD, maka diperlukan suatu tes pemeriksaan laboratorik untuk mendiagnosis penyakit tersebut. Berikut adalah beberapa pemeriksaan laboratorik vWD menurut Endang Winianti (1993):

1. Menguji masa perdarahan

Menguji masa perdarahan akan lebih sensitive dengan cara Ivy. Keadaan normal masa perdarahan adalah 1 sampai dengan 6 menit. 83% pasien vWD mengalami masa perdarahan yang lebih panjang.

2.  Menguji kadar faktor VIIIc

Penurunan kadar faktor VIIIc pada pasien vWD umumnya terjadi pada tingkat sedang, yaitu antara 5 u/dl sampai dengan 30 u/dl. Namun ada pula varian vWD yang kadar faktor VIIIc-nya normal.

3. Menguji kadar faktor VIIIAg

Menguji kadar faktor VIIIAg ini dengan menggunakan metode immunoassay. Kadar faktor VIIIAg pada penderita vWD adalah sekitar 50% dari nilai normal, perbandingan kadar faktor VIIIc dengan kadar faktor VIIIAg dalam keadaan normal adalah 0,74 sampai 2,20. Pada varian X-link recesive dan autosomal dominan, kadar faktor VIIIAg normal tetapi perbandingan kadar faktor VIIIc dengan faktor VIIIAg rendah.

4.      Menguji agregasi trombosit

Menguji agregasi trombosit dilakukan dengan memberikan antibiotic ristosetin atau dengan menambahkan adenosine diphospat pada trombosit pasien vWD. Trombosit dalam keadaan normal, penambahan ritosetin akan menyebabkan terjadinya agregasi trombosit. Pada pasien vWD, agregasi trombosit akan terganggu setelah pemberian ritosetin, sehingga menyebabkan perdarahan memanjang. Pemberian/induksi ritosetin dan adenosine diphosphat juga akan menyebabkan penurunan adhesi dan agregasi trombosit

5.      Menguji retensi trombosit

Retensi trombosit diukur dengan cara mengamati daya lekat trombosit pada gelas (plateletglass adhesiveness). Dengan pengujian ini, 80-100% kasus vWD mengalami defisiensi retensi trombosit.

6.      Tes toleransi terhadap aspirin

Pemberian aspirin pada pasien vWD akan menyebabkan perdarahan memanjang. Pada percobaan ini diberikan 10 gram aspirin (5 gram untuk anak-anak) dengan masa perdarahan diukur 2 jam sebelum dan 2 jam setelah pemberian aspirin

G.    Terapi untuk Von Willbrand Disease (vWD)

Terapi untuk mencegah vWD meliputi 3 strategi umum. Strategi pertama adalah untuk meningkatkan konsentrasi plasma VWF dengan melepaskan VWF endogen melalui stimulasi sel endotel dengan DDAVP. Strategi yang kedua adalah dengan mengganti VWF dengan menggunakan turunan plasma manusia, konsentrat viral-inactivated. Strategi ketiga dengan mempekerjakan agen yang mempromosikan hemostasis dan penyembuhan luka namun tidak secara substansial mengubah konsentrasi plasma.

Ketiga strategi pengobatan tersebut tidak saling berkesinambungan. Pasien penderita vWD hanya dapat menerima satu dari ketiga pilihan yang ada. Pilihan terapi tersebut tergantung pada jenis dan keparahan vWD, tingkat keparahan hemostatik yang dihadapi, dan sifat aktual atau potensial perdarahan.

DAFTAR PUSTAKA

Davey, Patrick. At a Glance Medicine. Jakarta: Erlangga. 2005

Dr. Santoso, Sp. PD. Penyakit Von Willebrand. Majalah kasih Edisi 29 (Januari-Maret 2012). http://majalahkasih.pantiwilasa.com/detailpost/penyakit-von-willebrand. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 20.30 WIB.

Ikatan Dokter RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta. Current Evidence in Pediatric Practices. Jakarta:Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2014. http://fk.ui.ac.id/wp-content/uploads/2016/01/Buku-PKB-67.pdf. Diakses pada 23 Februari 2017 Pukul 21.00 WIB.

MFJ, Mantik. Gangguan Koagulasi. Sari Pediatri, Vol.6, No.1 Juni 2004: 60-67. http://saripediatri.idai.or.id/pdfile/6-1-7s.pdf. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 20.30 WIB.

Pusparini. Peran Faktor Von Willebrand dalam Sistem Hemostasis. Jurnal bagian patologi klinik Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti. http://www.univmed.org/wp-content/uploads/2011/02/Willebrand.pdf. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 19.30 WIB.

Riyanti, Eriska. Gangguan Perdarahan Pada Perawatan Gigi dan Mulut. Jurnal Bagian Kedokteran Gigi Anak Universitas Padjajaran. http://repository.unpad.ac.id/6065/1/gangguan_pendarahan_pada_perawatan_gigi.pdf. 2003. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 20.30 WIB.

Renaldi, Raymond. Darah Sulit Membeku Akibat VWD. http://nasional.kompas.com/read/2010/05/12/09382190/darah.sulit.membeku.akibat.vwd. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 20.30 WIB.

Sari, Ita Muharram dan Mohammad Saiful Islam. Perbandingan antara Derajat Fungsional Neurologis dengan Kadar Faktor Willebrand pada Pasien Stroke Trombotik Akut. Artikel penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga tahun 2015. http://mnj.ub.ac.id/index.php/mnj/article/download/31/70. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 20.30 WIB.

Sindunata, R dan M. Y. Probohoesodo. Faktor Patogenesis dan Diagnosis Penyakit von Willebrand. http://journal.unair.ac.id/download-fullpapers-PDF%20Vol%2013-01-07.pdf. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 19.30 WIB.

U.S Department of Health and Human Services. The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease. NIH Publication No. 08-5832 December 2007. https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/vwd.pdf. Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 19.30 WIB.

Winiati, Endang. Gejala Klinik dan Pemeriksaan Laboratorik Penyakit Von Willebrand’s (Studi Pustaka). Jurnal Kedokteran Gigi Universitas Indonesia, Vol.1, No.1, 1993. http://download.portalgaruda.org/article.php?article=364975&val=6661&title=Gejala%20Klinik%20dan%20Pemeriksaan%20Laboratorik%20Penyakit%20Von%20Willebrand%C3%A2%E2%82%AC%E2%84%A2s%20(Studi%20Pustaka). Diakses pada tanggal 19 Februari 2017 Pukul 19.30 WIB.